代謝に関わる物質
トリグリセリド（TG）
| 吸収 or 生成 |
＜外因性＞ ①TGは主に膵リパーゼによってモノグリセイドと脂肪酸に分解され、胆汁に取り込まれ（ミセル化＝乳化）、小腸で吸収される。 ②小腸上皮でTGに再合成され、滑面小胞体でアポ蛋白と結合してカイロミクロン（CM）となり、リンパ管に送られる。 ③リンパ管から胸管に集められ静脈に流入する。 ＜内因性＞ ①肝臓で合成されたTGはアポ蛋白と結合してVLDLとなり、血中に放出される。 ※ステロイドホルモン、GHは肝臓でのVLDL合成を高め、甲状腺ホルモンは抑制する。 |
| 分布 | ①CMやVLDLは血管内皮細胞に存在するリポ蛋白リパーゼ（LPL）によってTGが分解され、脂肪酸が脂肪組織や筋肉に取り込まれる。 ※インスリンはLPL活性を高め血清TGを低下させる。そのため、インスリン抵抗性やインスリン欠乏ではLPLが低下してVLDL〜LDLが低下し、TGが上昇する。 ②脂肪組織に取り込まれた脂肪酸は再びTGに再合成され、筋細胞に取り込まれた脂肪酸はエネルギー源として利用される。 |
| 代謝 | VLDLはLPLによって分解され、VLDL→IDL→LDLとなる。 |
| 排泄 | TGはβ酸化によってエネルギー源となり、分解される。 |
コレステロール（Chol）
※女性ホルモンはLDLやTGを低下させるので、閉経後に増加をきたしやすい。
＜Friedewaldの式（空腹時）＞
LDL-C（mg/dL）＝総コレステロール（mg/dL）－HDL-C（mg/dL）－TG（mg/dL）/5
| 吸収 or 生成 |
＜外因性＞ ①コレステロール（脂溶性ビタミンを含む）は、胆汁に取り込まれ（ミセル化＝乳化）、小腸で吸収される。 ②小腸上皮でカイロミクロン（CM）の一部として、リンパ管に送られる。 ③リンパ管から胸管に集められ静脈に流入する。 ＜内因性＞ ①肝臓で合成されたコレステロールはアポ蛋白と結合してLDLとなり、血中に放出される。 ※甲状腺ホルモンはLDL受容体の発現を増加させ、血中コレステロールを低下させる。 |
| 分布 | 組織のLDL受容体によってLDLが取り込まれ、細胞に取り込まれる。 |
| 代謝 | ①組織で不要になったコレステロールはレシチン・コレステロールアシルトランスフェラーぜ（LCAT）によってエステル化されHDLに取り込まれる。 ②HDLに取り込まれたコレステロールエステルは肝臓に取り込まれる。または、コレステロールエステル転移蛋白（CETP）の働きによってHDLからLDLに移される。 |
| 排泄 | 不要なコレステロールはβ酸化によって一次胆汁酸（コール酸）と変換され胆汁に取り込まれ十二指腸に排泄される。 排泄された胆汁酸は腸内細菌により二次胆汁酸（デオキシコール酸）と変換され、一部は回腸末端で吸収され再利用される（腸管循環）。 |
アディポサイトカイン
脂肪細胞はエネルギーを中性脂肪として貯蔵するばかりでなく、様々な分泌蛋白質（アディポサイトカインという）を分泌して、全身の代謝や動脈硬化を調節する。
| 悪玉アディポカイン | 善玉アディポカイン |
| ①TNFα：インスリン抵抗性↑ ②PAI-1：血栓形成↑ ③アンジオテンシノーゲン：血圧↑ ④HBEGF：血管平滑筋の増殖 ⑤レジスチン：インスリン抵抗性↑ |
①アディポネクチン：抗動脈硬化、抗炎症、インスリン感受性↑ ②レプチン：食欲抑制、脂肪分解↑ |
栄養の異常
栄養の指標
| 静的指標 （長期的な栄養状態） |
身体測定値：腹囲，BMI，上腕三頭筋皮下脂肪厚，上腕筋囲，握力 血液検査：Alb値，総Chol値，ChE，末梢血リンパ球数，ビタミン，微量元素 |
| 動的指標 （短期的な栄養状態） |
高代謝回転蛋白：トランスサイレチン，レチノール結合蛋白，トランスフェリン 蛋白代謝動態指標：尿中3-メチルヒスチジン アミノ酸代謝動態指標：アミノグラム |
メタボリックシンドローム
| 病態 | 動脈硬化疾患の危険性を高める状態。 内臓脂肪由来の悪玉アディポカイン（TNF-α）↑、善玉アディポカイン（アディポネクチン）↓によりインスリン抵抗性や耐糖能異常をきたす。 |
| 症状 | なし |
| 検査 | 【診断基準】（① かつ ②〜④のうち2つ以上を満たす） ①腹囲 男性85cm以上、女性90cm以上 ②空腹時血糖 110以上 ③血圧 収縮期130以上 and/or 拡張期85以上 ④脂質 TG150以上 and/or HDL40以下 ※総C・LDL-Cは、メタボリックシンドロームにおいてはあまり上昇しないため基準に含まれない（ただし、心血管疾患の最大の危険因子である）。 |
| 治療 | 食事・運動療法によって内臓脂肪を減らす アルコール摂取はエタノール換算で25g/日（日本酒換算で1合程度、ビール換算で500mL 1本程度）まで |
肥満
| 病態 | BMI25以上を肥満と定義する。原発性（90％以上）と二次性に分類される。 原発性肥満は皮下脂肪型と内臓脂肪型に大別され、皮下脂肪型に比して内臓脂肪型は動脈硬化や2型糖尿病を発症しやすい。 肥満のうち、健康障害を合併する状態を肥満症という。 |
| 二次性 | Cushing症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、Laurence-Moon-Biedl症候群、Prader-Willi症候群、Tuner症候群、フレーリヒ症候群、ステロイド内服、向精神薬内服 |
| 合併症 | 耐糖能異常・2型DM、脂質異常症、高尿酸血症、変形性膝関節症、睡眠時無呼吸症候群など |
| 治療 | 食事・運動療法、行動療法、胃内腔縮小術、胃バイパス術など |
脂質異常症の診察
家族性ないし特発性の原発性（60％）と基礎疾患に続発する二次性（40％）に分類される。
脂質異常症の分類
Ⅱ〜Ⅳ：内因性、V：混合性、I：外因性。Ⅱaが最多。血清外観はVLDL・レムナント上昇で白濁し、CM上昇でクリーム層形成。
| 正常 | Ⅱa | Ⅱb | Ⅲ | Ⅳ | V | I | |
| 血清外観 | 透明 | 透明 | 透明〜白濁 | 白濁 | 白濁 | クリーム層＋白濁 | クリーム層＋透明 |
| リポ蛋白異常増加 | ー | LDL | LDL VLDL |
IDL ﾚﾑﾅﾝﾄ |
VLDL | CM VLDL |
CM |
| Chol | ー | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ||
| TG | ー | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | |
| 原因 | ー | LDL受容体障害 | VLDL分泌亢進 | アポ蛋白E異常 | VLDL/TG異化異常 | 不明 | 先天的LPL欠損 |
| 遺伝形式 | ー | 常・優 | 常・優 | 常・劣 | 常・優 | 常・優？ | 常・劣 |
| 発症時期 | ー | 30歳前後 | 30歳前後 | 成人後 | 成人後 | 成人後 | 生下時 |
| 薬 | ー | スタチン | スタチン | ？ | フィブ | フィブ | ？ |
①脂質異常症の診断
空腹時（10時間以上の絶食）に採血し、採血項目は保険上の都合によりTC/TG/HDLの3つ（LDLはFriedewald式から算出）を提出する（直接法が可能ならLDL/TG/HDLでも可）。基準値のいずれかに該当すると脂質異常症の診断となる。実臨床ではLDLしかほぼ見ていない。
Friedewald式（フリードワルド式）＝TCーHDLーTG/5
| 基準値 | 診断名 | 詳細 | |
| LDL-C | 140mg/dL以上 | 高LDL-C血症 | Friedewald式 or 直接法で計算 |
| 120〜130mg/dL | 境界域高LDL-C血症 | ||
| HDL-C | 40mg/dL未満 | 低HDL-C血症 | 単独では該当しても薬物介入× |
| TG | 150mg/dL以上 | 高TG血症 | 随時採血なら175mg/dL以上 |
| non-HDL-C | 170mg/dL以上 | 高non-HDL-C血症 | non-HDL-C＝TCーHDL-C |
| 150〜169mg/dL | 境界域高non-HDL-C血症 |
②問診・身体所見・検査
| 問診 | 症状：口渇・多飲多尿、体重変化 |
| 既往歴：冠動脈疾患、アテローム血栓性脳梗塞、糖尿病、CKD、末梢動脈疾患（PAD） | |
| 薬歴：ステロイド、利尿薬、プロプラノロール、クロザピン、オランザピンなど | |
| 家族歴：２親等以内に家族性高コレステロール血症や早発性冠動脈疾患 | |
| 生活歴：飲酒、喫煙 | |
| 所見 | 手背/肘/膝/アキレス腱の腱黄色腫、眼瞼黄色腫 |
| 黄疸、中心性肥満、満月様顔貌、浮腫 | |
| 採血 | TC/TG/HDL、TSH/T4、血糖値/HbA1c、ALP/γGTP |
③続発性（二次性）脂質異常症を確認
脂質異常症の約40％が続発性であり、続発性は原疾患の治療が優先される。
| 原因疾患 | コレステロール | トリグリセリド | |
| 血糖 | 糖尿病 | ↑ | ↑ |
| 肝臓 | 原発性胆汁性胆管炎（PBC） | ↑ | |
| 閉塞性黄疸 | ↑ | ||
| 腎臓 | ネフローゼ症候群 | ↑ | ↑ |
| CKD | ↑ | ||
| 甲状腺 | 甲状腺機能低下症 | ↑ | |
| その他 | 肥満 | ↑ | |
| Cushing症候群 | ↑ | ↑ | |
| 褐色細胞腫 | ↑ | ↑ | |
| 薬剤性 | 薬剤の種類に依存 | 薬剤の種類に依存 | |
| アルコール多飲 | ↑ | ||
| 喫煙 | ↑ |
【薬剤性】
薬剤性は以下の薬などが挙げられるが、薬剤を中止すると改善する。
| ステロイド | |
| エストロゲン製剤（ピル含む） | |
| サイアザイド系利尿薬 | |
| ループ利尿薬 | |
| 非選択性β遮断薬 | プロプラノロール |
| 抗精神病薬 | クロザピン、オランザピン |
④家族性脂質異常症を確認
| 遺伝 | ヘテロ遺伝子異常がある確率は1/200-300人。Ⅱa型（LDL受容体欠損）→常・優 |
| 診断 | 以下、2項目以上当てはまる場合に家族性高コレステロール血症と診断 |
| ①高LDL-C血症（未治療時のLDL-Cが180mg/dL以上） | |
| ②腱黄色腫（手背/肘/膝などの腱黄色腫やアキレス腱肥厚） or 皮膚結節性黄色腫 | |
| ③家族性高コレステロール血症 or 早発性冠動脈疾患の家族歴（2親等以内の血族） | |
| 診断後 | 家族性脂質異常症は多くのタイプがあり、診断したら、リポ蛋白分画やアポリポ蛋白測定などの検査が必要となる |
| 治療 | LDL-C70未満を目指して治療 |
④アプリを用いて動脈硬化疾患リスクを評価
ただし、40歳未満と80歳以上は動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版のリスク評価のフローチャートに含まれていないため、個別の設定を立てる必要がある。
| 心血管疾患を確認 | |
| 冠動脈疾患 or アテローム血栓性脳梗塞の既往あり | 二次予防（再発予防のため厳格な要管理） |
| 上記なし | 一次予防（リスクに応じて治療方針決定） |
| 動脈硬化のリスク因子を確認 | |
| DM、CKD、末梢動脈疾患 | 左記のいずれかに該当すれば高リスクに分類 |
| 上記なければ久山町スコアでその他危険因子を評価 | 喫煙、高齢、男性、高血圧 |
追加検査で動脈硬化疾患の予測因子を確認
| ①頸動脈エコー | オフィシャルで検査 |
| ②ABI（足関節上腕血圧比） | 末梢動脈の狭窄や閉塞の程度を評価 |
| ③PWV（脈波伝播速度） | 血管の弾力性を反映する動脈硬化の指標（血圧の影響少なく正確） |
| ④CAVI（心臓足首血管指数） | 血管の弾力性を反映する動脈硬化の指標（血圧の影響あるが簡易） |
⑤リスク区分別の脂質管理目標値を設定
| 治療目標 | 冠動脈疾患や脳血管疾患の発症予防と死亡を減らすこと |
| まずLDL-Cの管理目標値を達成→次にnon-HDL-Cの達成を目指す | |
| LDL-Cが達成してもnon-HDL-Cが高い場合は高TG血症を伴う場合が多い | |
| 一次予防 | まず3〜6ヶ月の生活習慣の改善→LDL-C180以上が続く場合は薬物療法を検討 |
| 一次予防は薬物療法は必須ではない | |
| 一次予防の管理目標値は到達努力目標である | |
| 二次予防 | 治療開始前のLDL-Cに関係なく最大耐容量のストロングスタチンを開始 |
| 再発予防のため厳格なLDL-C値の管理を行う |
動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版より
⑥薬物療法
心血管疾患のリスクを低下させ、予後を改善させるのはスタチンのみ。長期投与の安全性や有害作用にスタチン間で大きな差はない。
85歳以上のスタチンによる心血管疾患の一次予防効果のエビデンスは十分でないため、患者の状態を踏まえてスタチン使用を判断する。スタンダードは20〜30％、ストロングは30〜50％LDL-C減少効果を期待できる。
| 強さ | 一般名 | 商品名 | 代謝経路 | その他 |
| ストロング | アトルバスタチン | リピトール | CYP3A4 | |
| ピタバスタチン | リバロ | 主に胆汁 | ||
| ロスバスタチン | クレストール | CYP3A4 | ||
| スタンダード | プラバスタチン | メバロチン | 胆汁・尿中 | 夕方に内服 |
| シンバスタチン | リポバス | CYP3A4 | 夕方に内服 | |
| フルバスタチン | ローコール | CYP2C9 | 夕方に内服 |
スタチンの副作用
| スタチン関連ミオパチー | 自己免疫性壊死性筋炎 | |
| 頻度 | スタチン使用の13％ | 稀（2〜3人/10万人） |
| 使用期間 | 数日〜数週 | 数年（平均1.5年） |
| 筋力低下 | 様々 | ほぼ全例 |
| 筋肉痛 | しばしば（横紋筋融解症） | 時々 |
| 嚥下困難 | なし | 時々 |
| CK | 様々 | 数千以上 |
| 抗HMGCR抗体 | なし | 感度特異度高い（抗体検出で診断） |
| スタチン中止 | 回復あり | 回復なし |
【スタチンで筋肉痛などの副作用が出た場合】
採血項目：CK、TSH、T4
①甲状腺機能低下症を除外した上で、A〜Dに分類。CK上昇あれば、運動などのその他CK上昇の原因がないか確認する。
②スタチンを減量する場合、同じスタチンか同じ強度グループで代謝経路の異なるスタチンで服用量を減らす
③スタチンを再開する場合、低い強度のグループのスタチンに変更する。他にも隔日投与など頻度を抑える方法もある。
| 筋痛・筋力低下症状（ー） | 筋痛・筋力低下症状（＋） | |
| CK基準値上限の 4倍未満 |
A：スタチン継続 | B：患者と相談し、内服の減量や継続、2〜4週後に再検査 |
| CK基準値上限の 4倍〜10倍 |
B：患者と相談し、内服の減量や継続、2〜4週後に再検査 | C：内服中止し症状や検査値をモニタリング、4〜6週休薬後再検査して再開 |
| CK基準値上限の 10倍以上 |
C：内服中止し症状や検査値をモニタリング、4〜6週休薬後再検査して再開 | D：スタチン中止し専門医へ相談 |
フォロー
| 受診頻度 | 生活習慣の改善のみ | 3ヶ月に1回程度の受診し採血 |
| 薬物療法の評価 | 最初の3ヶ月は毎月1回、その後は3ヶ月に1回受診し採血 | |
| 効果不十分 | 一次予防 | スタチン単剤で効果不十分なら増量 or 他剤の追加併用 |
| 二次予防 | 管理目標未到達なら他剤の追加併用 | |
| 鑑別 | 二次性・家族性 | フォローの段階でも二次性・家族性がないか確認する |
専門医に紹介するタイミング
| ①家族性高コレステロール血症 | 家族歴からホモ接合体をもつ可能性がある場合 |
| ②家族性Ⅲ型高脂血症 | |
| ③家族性複合型高脂血症 | |
| ④原発性高カイロミクロン症 | |
| ⑤家族性低HDL-C血症 | |
| ⑥薬物療法抵抗性 | |
| ⑦副作用により薬物利用が難しい場合 | |
| ⑧若年や小児、挙児希望女性 |
高TG血症
| 概要 | 心血管疾患リスクと関連はあるが、治療介入についてエビデンスは不明 |
| 病態 | TG 500mg/dL以上なら急性膵炎のリスクとして治療対象となる |
| 原因 | 【二次性高TG血症】 アルコール、薬剤、コントロール不良の糖尿病、甲状腺機能低下症、末期腎不全、ネフローゼ症候群、HIV感染症 |
| 治療 | TG500mg/dL以上ならフィブラート系かイコサペント酸エチル |
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