黄疸
黄疸の概要
黄疸とは、血中ビリルビン濃度が上昇し、皮膚、結膜、その他の組織が黄染した状態。
総ビリルビン3.0mg/dLから黄疸症状が顕性化する。
| 直接Bil優位 | 褐色尿→皮膚掻痒→黄疸の順に見られることが多い |
| 間接Bil優位 | 褐色尿・皮膚掻痒は見られない |
※カロチン血症：ミカンをたくさん食べて手掌・足底が黄染した状態。眼球結膜に黄染はないことで黄疸と鑑別する。
※絶食により胆汁排泄が低下し、肝内胆汁うっ滞による黄疸がみられる場合がある（食事開始により黄疸の改善）
黄疸の鑑別
| 血中Bil | 尿中Bil | 尿中Urob | その他 | |
| ①溶血性 | 間↑ | ー | ＋＋＋ | LDH↑↑ |
| ②肝細胞性 | 直・間↑ | ＋（直ビ） | ＋ | 全身倦怠感、食欲不振 |
| 胆汁うっ滞 | 直↑ | ＋（直ビ） | ー | 皮膚掻痒（直ビ↑） |
| 閉塞性 | 直↑ | ＋（直ビ） | ー | 皮膚掻痒（直ビ↑）、灰白色便 |
①肝前性黄疸
| 溶血性黄疸 | 溶血性貧血による |
| シャント性黄疸 | ①無効造血（巨赤芽球性貧血、MDSなど）：骨髄内で溶血する ②門脈体循環シャント（肝硬変）：門脈圧亢進により①が悪化？ |
②肝細胞性黄疸
| ①肝細胞性黄疸 | ①ウイルス性肝炎、肝硬変 ②自己免疫性肝炎 ③薬剤性肝炎 ④急性肝炎、アルコール性肝炎 |
| ②肝内胆汁うっ滞性黄疸 | ①原発性胆汁性肝硬変（PCB） ②薬剤性肝炎 ③絶食・中心静脈栄養による高カロリー輸液に関連した黄疸 |
| ③体質性黄疸 | ①直接Bil↑（DiRect） ・Dubin-Johnson症候群：全世代で発症しうるが稀な疾患 ・Rotor症候群：全世代で発症しうるが稀な疾患 ②間接Bil↑ ・Gilbert症候群：思春期以降に発症、有病率約5％と多い ・Crigler-Najjar症候群：新生児に発症する稀な疾患 |
③肝後性黄疸
| ①閉塞性黄疸 | Mirizzi症候群、Lemmel症候群、自己免疫性膵炎、原発硬化性胆管炎（PSC） 圧痛を伴う胆嚢腫大：胆管内結石 悪性腫瘍：胆管癌、膵頭部癌、乳頭部癌 |
新生児黄疸
生理的黄疸：生後2日～2週間程度にみられる黄疸（間接Bil↑）
母乳性黄疸：母乳が肝臓でのグルクロン酸抱合を阻害するため遷延が生じる黄疸（母乳栄養を中止する必要はない）
| 早期黄疸 （24時間以内） |
遷延性黄疸 （2週間以上） |
|
| 直接 Bil優位 |
敗血症 （TORCH症候群など） |
新生児肝炎（肝内胆汁うっ滞による） 先天性胆道拡張症、胆道閉鎖症（肝外胆汁うっ滞） Rotor症候群・Dubin-Johnson症候群（体質性黄疸） |
| 間接 Bil優位 |
母児間血液型不適合 RDS |
母乳性黄疸 Crigler-Najjar症候群（体質性黄疸） クレチン症（先天性甲状腺機能低下症） |
黄疸（直接Bil）をきたす先天性疾患の鑑別
| 新生児肝炎 | 胆道閉鎖症 | 先天性胆道拡張症 | |
| 病態 | 肝内胆汁うっ滞 | 肝外胆汁うっ滞 | 膵・胆管合流異常症 |
| 好発 | 男児、低出生体重児 | 女児 | 若年女性 |
| 症状 | 遷延黄疸、灰白色便 | 遷延黄疸、灰白色便、出血 | 遷延黄疸、腹痛、腹部腫瘤 |
| エコー | 胆嚢・総胆管（＋） | 胆嚢萎縮、総胆管（ー） | 総胆管拡張 |
| その他 | 腸液採取：胆汁（＋） | 腸液採取：胆汁（ー） | MRCP：合流確認 |
| 治療 | 経過観察 | 手術 | 手術 |
核黄疸
| 病態 | 新生児期はBBBの発達が未熟なため遊離型の間接型ビリルビンが大脳基底核（特に淡蒼球）を中心に沈着し、脳細胞が侵される不可逆的な脳障害（ビリルビン脳症）である。 治療しないと脳性麻痺、聴覚障害などの後遺症を生じる。 |
| 症状 | 【Praagh分類】 第1期（発病2〜3日）：筋緊張低下、哺乳不良、Moro反射減弱、傾眠 第2期（発病3日〜1週）：痙性症状、後弓反張、落陽現象 第3期（発病1週以降）：痙性症状が消退 第4期（2ヵ月以降）：錐体外路症状 |
| 治療 | 治療開始基準は、総Bil値・日齢・出生体重によって決まる。 通常体重では総Bil18以上で光療法、25以上で交換輸血を行う。 ※光療法：間接Bilを水溶性の光異性体に変化させて胆汁・尿中に排泄させる |
肝機能異常（肝胆道系酵素上昇）の診察
①問診
| 聴取項目 | 考えるべき疾患 | |
| 現病歴 | DM、メタボ、ステロイド使用、体重変動 | NAFLD、NASH |
| 炎症性腸疾患 | 原発性硬化性胆管炎（PSC） | |
| 既往歴 | 男性間性交渉、刺青、ピアス、注射打ち回し | B型・C型肝炎 |
| 1992年以前の輸血 | B型・C型肝炎 | |
| 胆石 | 胆管炎 | |
| 過去の肝障害指摘と有症状ならいつからあるか | 再発？ | |
| 家族歴 | B型・C型肝炎 | B型・C型肝炎 |
| 遺伝性疾患 | Wilson病、ﾍﾓｸﾛﾏﾄｰｼｽ | |
| 自己免疫性疾患（甲状腺異常など） | 自己免疫性肝炎、PSC | |
| 薬剤歴 | 数ヶ月以内の新規薬剤（特に鉄剤）・サプリ・漢方 | 薬物性肝障害 |
| 飲酒 | 普段のアルコール摂取量と直近の飲酒量 | アルコール使用障害 |
| 食物 | 魚介類の生食、生水 | A型肝炎 |
| 豚・猪・鹿の生肉 | E型肝炎 | |
| 渡航歴 | 肝炎流行地への渡航歴 | A型・E型肝炎 |
②身体所見
| 視診 | 黄疸 | 眼球結膜黄染や皮膚黄染があればT-Bilが3mg/dL以上の可能性 |
| クモ状血管腫 | 首・胸・上腕に発疹様の毛細血管あれば肝硬変の可能性 | |
| 手掌紅斑 | 手掌が斑状に赤ければ肝硬変の可能性 | |
| 腹壁静脈怒張 | 臍から放射状の静脈怒張があれば肝硬変の可能性（メデューサの頭） | |
| 女性化乳房 | 肝硬変の可能性 | |
| 羽ばたき振戦 | 肝性脳症に見られるが、尿毒症、低血糖、低Na血症でも類似症状あり | |
| 触診 | 肝腫大 | 急性肝炎では全体が腫大、肝硬変では左葉が代償性肥大 |
| 脾腫 | 肝硬変、心不全、血液疾患など | |
| 浮腫 | うっ血肝の可能性 | |
| 腹水 |
③急性か慢性か
急性肝炎は前駆症状（感冒様症状）で始まり、その後肝障害が生じて黄疸が出現する。
慢性肝炎はB型・C型肝炎ウイルスの持続感染による慢性肝障害のこと。
| 急性肝障害 | 慢性肝障害 |
| 肝障害が出現して6ヶ月以内 | 肝障害が出現して6ヶ月以上持続 |
| 【代表的な鑑別疾患】 ・急性ウイルス性肝炎 ・急性胆道炎、EBV感染、CMV感染 ・肝循環障害 ・薬物性肝障害 ・急性発症型自己免疫性肝炎 ・Wilson病 |
【代表的な鑑別疾患】 ・慢性ウイルス性肝炎（B型・C型） ・脂肪肝、NSFLD、NASH、アルコール性肝炎 ・通常の自己免疫性肝炎 ・原発性胆汁性胆管炎 ・原発性硬化性胆管炎 ・Wilson病 |
④実施検査項目を決定
| 採血 | AST、ALT、LDH（肝細胞障害を反映） |
| PT-INR、Alb、ChE（タンパク合成能を反映＝肝予備能の指標） | |
| T-Bil、ALP、γGTP（胆汁うっ滞を反映） | |
| 空腹時アンモニア（代謝を反映） | |
| 血小板、Fib-4 index、M2BPGi（肝線維化を反映） | |
| CK（筋疾患を除外）、TSH・T4（甲状腺機能異常を除外）、D-Bil（溶血を除外） | |
| 急性 | 【肝炎ウイルススクリーニング】 A型：IgM-HA抗体 B型：IgM-HBc抗体（HBs抗原・HBs抗体が陰性になるwindow期に有用）、HBs抗原 C型：HCV抗体（陽性ならHCV-RNA量を追加） E型：IgA-HE抗体 |
| 慢性 | 【肝炎ウイルススクリーニング】 ①HBs抗原：急性肝炎（感染1〜10週で陽性、約6ヶ月後に陰性化）、慢性B型肝炎 ②HBs抗体：既感染、ワクチン接種後 ③HCV抗体：既感染（DAA治療で完治していても陽性となる） ④HCV-RNA量：HCV抗体陽性の場合は追加（DAA治療で完治していれば陰性となる） |
| エコー | 腹部エコーで肝実質、胆管拡張などを確認 |
| CT | 腹部造影CTで肝腫瘤、胆管拡張などを確認 |
| MRI | 肝腫瘤の性状評価に優れる |
⑤肝胆道系酵素の上昇パターンに分類
薬剤性肝障害（DILI）は混合型のパターンが多い
| ALP・γGTP優位に上昇 | AST・ALT優位に上昇 |
| 胆汁うっ滞型 | 肝細胞障害型 |
AST・ALT上昇優位の場合
ASTとALTの関係
| AST | ALT | |
| 存在 | 肝・心筋・骨格筋＞＞腎・膵臓・赤血球 | 主に肝臓に存在（Liverに存在する） |
| 半減期 | 18時間 | 48時間 |
| 優位上昇 | 心筋・骨格筋が原因（CK↑）、溶血（間接Bil↑） | 骨（骨折、骨転移）・胎盤・小腸が原因（ALPアイソザイムを確認） |
肝細胞障害型
通常、肝細胞にはAST/ALT 2〜3の比率で酵素が存在する。
肝細胞障害型では常にAST・ALT＞LDHとなる（虚血性肝障害は除く）。
| ALT 10000以上 | 薬剤性肝炎、ウイルス性肝炎、虚血性肝障害 |
| ALT正常上限の10倍以上 | ウイルス性急性肝炎（ALP正常〜軽度上昇） |
| ALT 300〜400未満 | アルコール性肝障害、胆道閉塞 |
| ALT正常上限の5倍以下 | 慢性肝疾患 |
| AST/ALT 2〜3以上 | アルコール性肝障害、溶血、筋疾患 |
| AST/ALT １以上 | 肝硬変、アルコール性肝障害、Wilson病、溶血、筋疾患 |
| AST/ALT １未満 | 慢性肝疾患、数日経過した急性肝障害 |
| AST・ALT・CK軽度上昇 | 激しい運動後 |
| AST＞ALT | 虚血性肝炎、肝細胞障害の急性期、肝硬変 |
| AST＜ALT | NASH、肝細胞障害の慢性期 |
肝炎ウイルス以外の急性肝障害の鑑別
| EBV感染 | 末梢血異形リンパ球、初回感染ではVCA-IgM抗体（＋） |
| CMV感染 | 末梢血異形リンパ球、初回感染と再活性化（免疫不全）がある |
| 肝循環障害 | LDHが著名に上昇（LDH＞AST・ALT）、血圧低下のエピソードやDICあり |
| 薬物性肝障害 | 過去90日以内の薬剤確認、薬剤感受性試験、好酸球の増加 |
| 自己免疫性肝炎 | 自己抗体陽性、γグロブリン高値 |
肝炎ウイルス以外の慢性肝障害の鑑別
| 脂肪肝、NASH | エコーで肝心コントラスト比増加、AST・ALT50〜150程度の軽度上昇 |
| 自己免疫性肝炎 | 肝炎ウイルスマーカー陰性、自己抗体陽性、高γグロブリン血症 |
| 原発性胆汁性胆管炎 | 皮膚掻痒が初発、抗ミトコンドリア抗体陽性、肝生検 |
| アルコール性肝障害 | 長期飲酒、禁酒によるAST・ALT・γGTPの改善 |
| Wilson病 | 角膜Kayser-Fleischer輪、錐体外路症状、血清セルロプラスミン低値 |
急性肝不全・劇症肝炎
| 急性肝不全 | 急性肝障害＋初発症状出現から8週間以内にPT-INR 1.5以上となるもの |
| 分類 | ①非昏睡型：肝性脳症Ⅰ度以下 |
| ②昏睡型：肝性脳症Ⅱ度以上（＝劇症肝炎） | |
| 遅発性肝不全 | 初発症状出現から8〜24週間にPT-INR 1.5以上かつ肝性脳症Ⅱ度以上のもの |
| 慢性肝障害 | 初発症状出現から24週間（6ヶ月）以上のもの |
ALP・γGTP上昇優位の場合
ALP、γGTP
| ALP | 胆道系の上皮細胞の細胞膜に多く含まれるエネルギー代謝に関わる酵素 |
| ※血液型B型・O型の5％は健常者でもALPが上昇する、稀に家族性高ALP血症も存在 | |
| γGTP | 肝細胞や毛細胆管の細胞膜に結合して存在する膜酵素 |
胆汁うっ滞型
| 肝外胆管拡張あり | ←肝外胆管拡張（11mm以上） |
| 総胆管結石 | Charcot３徴（発熱、右季肋部痛、黄疸）、AOSC進展に注意 |
| 胆管癌、膵頭部癌 | |
| 自己免疫性膵炎 | IgG4関連疾患 |
| Lemmel症候群 | 十二指腸乳頭部の憩室による胆管の圧排 |
| Mirizzi症候群 | 胆嚢頸部の結石による胆管の圧排 |
| 肝外胆管拡張なし | |
| 原発性胆汁性胆管炎 | 抗ミトコンドリアM2抗体 |
| 原発性硬化性胆管炎 | |
| 薬剤性 | |
| うっ血肝 |
γGTPの上昇の場合
ALPは正常値でγGTPが上昇している場合は、胆管上皮細胞の障害による逸脱ではなく、γGTPの生合成亢進により上昇していると判断。アルコールや薬剤などが原因となる場合が多い。
γGTPの半減期は７〜10日間なので、前日に断酒しても下がらない。
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